Nature Metabolism | 浙江大學閃波團隊合作揭示脂質“喂”出的免疫細胞如何指揮肝臟再生

當肝臟遭受損傷時，這個默默承受著代謝重負的器官展現(xiàn)出令人驚嘆的再生能力。但肝臟究竟如何精準調控免疫細胞與代謝信號，啟動再生程序，一直是科學家們探索的謎題。2026年3月11日，浙江中醫(yī)藥研究院，浙江省同德醫(yī)院吳英、浙江大學醫(yī)學院閃波團隊聯(lián)合中國科學院上海藥物研究所邵孟樂團隊在《Nature Metabolism》發(fā)表題為《Lipid-dependent accrual of a subset of monocyte-derived macrophages is essential for tissue regeneration》的研究論文。研究團隊通過多組學技術首次揭示，肝臟損傷后會誘導出一群具有高脂質含量和促炎特征的單核細胞來源巨噬細胞亞群，將其命名為“脂炎癥性巨噬細胞”（LIMMs），這群細胞通過CD36介導的脂質攝取和隨后的IRE1α-XBP1信號通路，成為白細胞介素-6的關鍵來源，精準指揮肝細胞增殖與組織修復。

研究團隊首先對部分肝切除小鼠模型的肝臟免疫細胞進行時間序列單細胞分析，發(fā)現(xiàn)術后2天單核細胞來源巨噬細胞顯著擴增。通過構建Cx3cr1-DTR小鼠特異性清除這群細胞后，肝細胞增殖標記物Ki67陽性率下降超過60%，肝臟與體重比值也顯著降低，證實這群細胞對肝臟再生不可或缺。

深入分析這群巨噬細胞的異質性時，研究者發(fā)現(xiàn)了一個獨特的CD36高表達亞群。通過譜系示蹤和單細胞軌跡分析，證實這群細胞起源于循環(huán)單核細胞而非肝臟常駐的Kupffer細胞。轉錄組測序顯示，與LY6C+巨噬細胞相比，CD36+巨噬細胞中脂質代謝和炎癥反應相關通路顯著富集，BODIPY染色證實這群細胞內中性脂質含量是LY6C+巨噬細胞的兩倍以上。脂質組學分析進一步揭示，這群細胞中特定脂質種類，尤其是神經(jīng)酰胺的豐度顯著增高。

為探索脂質波動如何影響巨噬細胞命運，研究團隊通過短期高脂飲食增加肝臟脂質負荷。結果發(fā)現(xiàn)，高脂飲食使肝臟甘油三酯含量增加近一倍，LIMMs數(shù)量增加約50%，肝細胞Ki67陽性率也相應提升。相反，使用CD36抑制劑SSO阻斷脂質攝取后，LIMMs數(shù)量減少約70%，肝細胞增殖能力明顯受損。體外共培養(yǎng)實驗證實，經(jīng)棕櫚酸處理后的肝細胞上清液可誘導骨髓來源巨噬細胞表達脂代謝相關基因并積累脂質。

為驗證CD36的關鍵作用，研究團隊構建了Cx3cr1-Cd36基因敲除小鼠。特異性敲除巨噬細胞CD36后，損傷誘導的LIMMs擴增被顯著抑制，細胞內脂質積累減少約50%。更關鍵的是，這些小鼠肝部分切除術后肝細胞增殖能力明顯下降，血清轉氨酶水平升高。即使給予高脂飲食喂養(yǎng)，Cx3cr1-Cd36敲除小鼠的肝臟再生能力也無法得到改善。

在探索下游機制時，研究者發(fā)現(xiàn)LIMMs中未折疊蛋白反應通路富集，特別是IRE1α-XBP1分支顯著激活。脂質組學分析顯示，LIMMs中神經(jīng)酰胺含量顯著升高。使用神經(jīng)酰胺合成抑制劑myriocin或fumonisin B1處理巨噬細胞，可完全阻斷棕櫚酸處理肝細胞上清液誘導的Xbp1 mRNA剪接增加。Cx3cr1-Cd36敲除小鼠肝臟巨噬細胞中Xbp1剪接水平也顯著降低，伴隨神經(jīng)酰胺含量下降。

為明確IRE1α的功能，團隊構建了Cx3cr1-Ern1基因敲除小鼠。這些小鼠肝部分切除術后肝臟重量恢復延遲，血清轉氨酶水平更高，Ki67陽性肝細胞峰值時間從術后2天推遲至3天。有趣的是，CD36抑制劑SSO處理無法進一步影響Cx3cr1-Ern1敲除小鼠的肝臟再生，提示CD36與IRE1α處于同一條信號通路。

轉錄組分析發(fā)現(xiàn)，IRE1α缺陷的LIMMs中炎癥反應和IL-6-JAK-STAT3信號通路顯著抑制。與Kupffer細胞和LY6C+巨噬細胞相比，LIMMs表達更高水平的Il6 mRNA，且這種表達依賴于IRE1α。Cx3cr1-Il6敲除小鼠同樣表現(xiàn)出受損的肝臟再生能力。通過水動力注射技術在Cx3cr1-Ern1敲除小鼠肝臟中恢復IL-6表達后，肝細胞增殖能力得到挽救，壞死面積減少。

值得注意的是，對乙酰氨基酚誘導的肝損傷模型中同樣觀察到LIMMs的擴增及其關鍵作用。Cx3cr1-Cd36敲除小鼠對乙酰氨基酚處理后肝臟損傷更嚴重，再生能力受損。對人類肝損傷樣本的分析也發(fā)現(xiàn)，CX3CR1+脂質負載巨噬細胞鄰近增殖肝細胞，與小鼠模型中的發(fā)現(xiàn)高度一致。

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