Immunity |?組織和物種間保守的巨噬細胞轉錄調節因子——MafB

撰文 |章臺柳

在穩態條件下存在的組織巨噬細胞群體，被稱為組織駐留巨噬細胞，作為專業吞噬細胞通過執行重要功能來維持穩態，包括清除細胞和異物、防御病原體，以及承擔其所在組織特有的特定功能。雖然大多數組織駐留巨噬細胞群體在 終末 造血建立之前就已定居于組織中，并且是長壽的，但骨髓來源的單核細胞在整個成年期也可以為組織駐留巨噬細胞的維持做出貢獻。

組織駐留巨噬細胞的發育和功能異質性一直是深入研究的主題，這些研究發現了決定這種多樣性的組織特異性微環境信號和轉錄程序。然而，巨噬細胞首先代表了一個獨特的細胞譜系，該譜系由共同特征定義，包括受體的表達，例如Csf 1 r和Fcgr 1 ，以及巨噬細胞定義性轉錄因子，例如PU.1和Zeb 2 。其他保守因子很可能也有助于塑造組織駐留巨噬細胞的身份，并調控不同組織駐留巨噬細胞群體中共享的以及組織特異性的轉錄程序。

MafB被證實在包括巨噬細胞在內的髓系單核細胞中高表達，并促進單核細胞分化。MafB過表達可誘導雞髓母細胞向巨噬細胞分化，這提示MafB與巨噬細胞發育之間存在聯系。使用Mafb -/- 小鼠或重建MafB缺陷造血細胞的小鼠，巨噬細胞數量沒有顯著缺陷。在體外，MafB缺陷的巨噬細胞保留著吞噬和產生NO的能力，但在巨噬細胞集落刺激因子Csf1刺激下，表現出增強的肌動蛋白重塑和膜突起。當MafB和c-Maf同時被敲除時，分化出的巨噬細胞在表型和功能上保持完整，但獲得了由Klf4和c-Myc依賴性通路驅動的異常自我更新能力。對MafB缺陷小鼠的進一步分析揭示了MafB在調節F4/80和補體成分C1q、抑制小膠質細胞中的抗病毒反應、調節棕色脂肪組織產熱、或在間質巨噬細胞分化前限制肺單核細胞增殖等方面的環境特異性作用。然而，MafB在調控不同組織及物種間組織駐留巨噬細胞發育和身份中可能存在的保守作用仍不清楚。

近日 ，來自 比利時列日大學的 Thomas Marichal 和 Domien Vanneste 團隊 在 Immunity 雜 志上發表文章 MafB is a conserved transcriptional regulator of macrophage development and functional identity across tissues and species ，發現MafB是體內骨髓來源巨噬細胞和大多數組織駐留巨噬細胞發育所必需的。MafB缺陷導致組織駐留巨噬細胞滯留在CD52高表達的未成熟階段，并破壞了其全局及組織特異性的身份和功能，進而損害吞噬作用、脾臟鐵回收以及肺、腎和腸道生理功能。表觀遺傳學分析顯示，MafB直接調控小鼠和人類中關鍵的組織駐留巨噬細胞基因，包括 Csf1r 、 Mertk 、 Fcgr1 、 Cd163 和 Zeb2 。計算機模擬分析進一步表明，MafB結合位點在脊椎動物中具有高度的進化保守性。

研究人員首先利用公共數據庫和單細胞數據分析等發現，Mafb是組織駐留巨噬細胞相對于樹突狀細胞和單核細胞上調表達最高的基因之一，且在多種組織駐留巨噬細胞（肺泡巨噬細胞除外）中具有轉錄因子活性。且其表達在單核向巨噬細胞分化過程中上調。

構建髓系內源性缺陷Mafb小鼠（ Lyz2Cre- Mafb fl/fl ），取骨髓來源單核細胞在體外使用Csf 1 進行培養。Mafb缺陷小鼠和對照小鼠的骨髓來源單核細胞均能產生CD 11 b hi F4/80 hi 細胞，但Mafb缺陷的骨髓來源巨噬細胞并未呈現出典型的、具有明顯突起的阿米巴樣紡錘形細胞形態，并仍保持較小、球形的形態，且絲狀偽足稀少，這表明其分化過程受損。

RNA - seq分析顯示單核細胞特征在MafB缺陷型BMDM中顯著富集，而巨噬細胞特征在對照BMDM中富集。這表明MafB在離體環境下調控著Csf 1 依賴的巨噬細胞分化。

那么MafB是否在體內介導單核細胞向組織駐留巨噬細胞的發育？通過構建WT和MafB - KO骨髓競爭性嵌合體小鼠，發現血液中性粒細胞和單核細胞以及小腸巨噬細胞（SPMs）中，野生型供者嵌合率占總供者嵌合率的比例在20%至45%之間，而在所有其他組織駐留巨噬細胞（如小膠質細胞、結腸巨噬細胞等）中，該比例在80%至100%之間。這表明，在此競爭性環境中，髓系限制性MafB缺陷損害了單核細胞分化為（SPMs除外）組織駐留巨噬細胞的能力。

隨后對各組織駐留細胞細胞進行單細胞測序以及分析胚胎發育第E14.5天CD11b low/+ 胎肝細胞的單細胞RNA-seq數據，發現MafB介導了胚胎來源和單核細胞來源的組織駐留巨噬細胞的分化和身份維持，其缺失導致分化不完全，細胞持續帶有CD52 high 的未成熟特征，并失去了亞群特異性的基因程序。對組織駐留巨噬細胞的豐度和表型進行檢測，發現MafB缺陷不改變血液單核細胞數量或比例、經典單核細胞上CD62L的表達，也不改變GMP或MDP來源的經典單核細胞的比例。但在腹腔、肝臟、結腸、大腦、脾臟、腎臟等組織中，MafB缺陷導致組織駐留巨噬細胞的數量減少或標志性分子表達降低。檢測組織駐留巨噬細胞的吞噬功能，發現大腸巨噬細胞、kuffer細胞、脾臟駐留巨噬細胞等都表現吞噬作用減弱，脾臟駐留巨噬細胞還表現出鐵回收異常。

腸道巨噬細胞（IMs）和結腸巨噬細胞（CMs）已被證明分別支持肺力學和腸道運動性，MafB缺陷小鼠的肺順應性增加和彈性降低，以及全腸道轉運時間延遲和結腸長度增加。鑒于腎組織駐留巨噬細胞在預防腎結石形成中的作用，MafB缺陷小鼠的腎髓質內出現異常草酸鹽晶體積累。即MafB缺陷破壞了多個組織中組織駐留巨噬細胞的表型，并導致吞噬作用受損、組織清除功能缺陷以及組織駐留巨噬細胞介導的穩態功能受損。

機制研究顯示，MafB作為轉錄因子通過調控增強子和啟動子程序，直接印記巨噬細胞的分化和身份。例如在BMDM中，MafB的靶基因中包括3 03 個核心巨噬細胞特征基因。對人類單核細胞來源的巨噬細胞進行CUT & RUN分析，發現MafB結合位點和靶基因與小鼠BMDM中鑒定的有5 5% 重疊，包括核心巨噬細胞身份基因如C1Qs、CSF1R、FCGR1、MERTK、CD163和ZEB2處，表明小鼠和人類之間存在保守的MafB驅動的調控程序。同時，在不同的脊椎動物單細胞圖譜中，Mafb表達與巨噬細胞特征基因和保守的MafB靶基因均呈正相關，支持MafB在巨噬細胞發育和核心巨噬細胞身份程序建立中具有深度保守的作用。

總的來說，研究確立了MafB作為組織駐留巨噬細胞發育和功能身份的關鍵調節因子，將MafB依賴的轉錄程序與組織駐留巨噬細胞的界定特征及組織穩態聯系起來。

https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(26)00033-6

制版人： 十一

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