Cell Stem Cell |?讓衰弱老人走得更遠：新型干細胞藥物 Laromestrocel 實現行走能力改善

撰文 | 覺主在路上

老齡化相關的衰弱癥被定義為一種對壓力源易感性增加的狀態，導致殘疾、活動受限、癡呆、住院和死亡風險不成比例地升高，據估計65歲及以上人群中約有12%至24%受其影響，且發病率隨年齡增長顯著上升。其核心表現是體力功能的衰減，嚴重影響了個體的力量與耐力，進而降低了生活質量并損害了日常生活活動能力【1,2】。從生物學機制來看，衰弱癥被視為一種獨立于正常衰老的、多系統性的退行性病變過程。其核心機制包括被稱為“炎性衰老”（inflammaging）的慢性低度炎癥（以促炎細胞因子水平升高為特征）、血管內皮功能障礙、動脈硬化、血管運動變化以及骨骼肌功能的顯著異常。此外，衰弱癥還與體內多種干細胞（包括肌肉、神經和造血干細胞）的數量減少及再生更新能力下降密切相關，這使得干細胞恢復策略成為一種具有臨床效益的潛在治療手段【3,4】。

基于此科學背景，研究者開發了Laromestrocel（Lomecel-BTM），這是一種同種異體人骨髓來源的間充質干細胞（mesenchymal stem cell, MSC）制劑，能夠同時針對炎性衰老、血管修復以及骨骼肌能量代謝低下等多個生物學作用機制進行干預【5】。在此前的早期1/2期研究中，MSC展現出了極高的安全性，且在針對老齡衰弱癥的探索性研究中取得了積極成果，提示單次輸注同種異體MSCs可能改善患者的步行距離。此外，在針對阿爾茨海默病的臨床試驗中，Laromestrocel也表現出減輕腦萎縮、提升認知能力以及降低腦部炎癥信號等令人振奮的跡象，為后續開展臨床劑量遞增試驗奠定了科學基礎【6,7】。

近日，邁阿密大學Joshua M. Hare研究團隊在Cell Stem Cell上發表了文章Randomized phase 2b dose-escalation trial of stem cell therapy with laromestrocel for aging frailty。這是一項針對老年衰弱癥患者的隨機、雙盲、劑量遞增的2b期臨床試驗研究，共納入 148 名具有活動能力的衰弱癥受試者，旨在評估Laromestrocel在改善物理功能和患者報告結局方面的安全性和有效性。

研究人員采用 6 分鐘步行測試（6-min walk test, 6MWT） 作為主要終點指標，因為它能綜合評估機體的強度、移動能力和耐力，從而有效捕捉受試者在日常生活中的實際活動能力。試驗結果顯示，Laromestrocel 成功達到了主要終點，受試者在 6MWT 中的表現呈現出具有臨床意義的劑量和時間依賴性提升：與安慰劑組相比，治療后第 9 個月，受試者的步行距離顯著增加了 63.4 米 (p = 0.0077)。值得注意的是，6MWT 行走距離的增加與患者報告結局功能評分系統 (PROMIS) 的提升呈顯著正相關，這表明患者的主觀功能感受與客觀生理指標的改善高度一致。此外，在生物標志物研究中發現，隨著 Laromestrocel 劑量的增加，受試者血液中可溶性 TIE-2 (sTIE2) 的水平相應下降。sTIE2 作為血管生成素的生物標志物，其水平的降低揭示了該療法在改善血管功能和抗炎的積極調節。該研究為通過干細胞療法管理老年衰弱及相關臨床特征提供了有力的證據支持。

受試者篩選

在2017年8月至2020年2月期間，研究共篩選了365名潛在受試者，其中155名符合入組標準并被隨機分配。篩選失敗的常見原因包括血清TNF-α水平過低（26.9%）、乙肝病毒陽性（13.2%）以及6MWT距離超出預設范圍（9.0%）。在隨機分配的受試者中，148人接受了單次靜脈輸注（包括安慰劑或25M、50M、100M、200M不同劑量的Laromestrocel），構成了安全性分析人群。

有效性評估

作為研究的主要終點，6MWT結果顯示Laromestrocel對衰弱癥患者的耐力提升具有顯著效果。在輸注后的第6個月，增加藥物劑量與步行距離的增加呈顯著線性相關（p = 0.0321）：200M最高劑量組與安慰劑組相比，在第6個月時表現出41.3米的數值提升（p = 0.0635）；療效在第9個月變得更加顯著，展現出明顯的持續生物活性。數據顯示，200M劑量組在第9個月的步行距離較安慰劑組顯著增加了63.4米（p = 0.0077），而50M劑量組也顯著增加了49.2米（p = 0.0122）。與此同時，安慰劑組在第9個月呈現下降趨勢，進一步拉大了與治療組的差距。

同時，研究采用了PROMIS物理功能、移動能力和上肢功能評分來捕捉患者的主觀感知。雖然在不同劑量組間的直接對比中，這些主觀評分未見顯著的統計學差異，但相關性分析揭示了重要的科學聯系：個體6MWT距離的增加與PROMIS物理功能評分（R = 0.3124, p = 0.0002）及移動能力評分（R = 0.3046, p = 0.0003）的提升呈極顯著正相關。這表明藥物帶來的客觀行走能力提升能切實轉化受試者的主觀功能改善感。在整體臨床狀態方面，Laromestrocel展現了逆轉衰弱嚴重程度的潛力。通過對臨床衰弱量表（Clinical Frailty Scale，CFS）分級進行分析，在治療后的第9個月，治療組中有30.8%的受試者改善至CFS 2-3級（即不再處于衰弱狀態，被定義為“健康/良好”），而安慰劑組中僅有14.8%的受試者達到此改善水平。這一結果提示，單次輸注Laromestrocel可能在整體臨床層面緩解衰弱進程，延長老年人的健康壽命。

生物標志物驗證

研究在探索性終點中驗證了sTIE2可作為評估藥物反應性的關鍵候選生物標志物。TIE2是微血管內皮上的關鍵受體，其胞外域的蛋白水解切割（形成sTIE2）通常是血管內皮功能障礙、血管炎癥和“炎性衰老”加劇的標志。分析顯示，Laromestrocel劑量與sTIE2水平的下降呈現出顯著的劑量反應關系（p = 0.0175）：100M劑量組在第9個月時的sTIE2水平較安慰劑組顯著下降了562.6 pg/mL（p = 0.001）。sTIE2的降低被認為具有明確的生物學意義，因為Laromestrocel能分泌高水平的基質金屬蛋白酶抑制因子（TIMPs），從而抑制MMP14對TIE2受體的切割，保護血管內皮完整性并緩解炎癥。

總的來說，這項研究通過對148名受試者的2b期臨床試驗，證實了單次輸注Laromestrocel干細胞能顯著且呈劑量依賴性地提升衰弱老人的步行耐力。實驗結果顯示，客觀機能的改善與患者主觀身體感受及血管健康指標（sTIE2）的下降緊密相關，且表現出良好的安全性。該研究證明了干細胞療法是管理老年衰弱和延長健康壽命的有效途徑，為臨床干預提供了關鍵證據。

https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(26)00040-8

制版人：十一

參考文獻

[1] Howlett, S.E., Rutenberg, A.D., and Rockwood, K. (2021). The degree of frailty as a translational measure of health in aging.Nat. Aging1, 651–665.

[2] Boyle, P.A., Buchman, A.S., Barnes, L.L., James, B.D., and Bennett, D.A. (2010). Association between life space and risk of mortality in advanced age.J. Am. Geriatr.Soc.58, 1925–1930.

[3] Franceschi, C., Garagnani, P., Parini, P., Giuliani, C., and Santoro, A. (2018). Inflammaging: a new immune-metabolic viewpoint for age-related diseases.Nat. Rev. Endocrinol.14, 576–590.

[4] Liu, L., and Rando, T.A. (2011). Manifestations and mechanisms of stem cell aging.J. Cell Biol.193, 257–266.

[5] Thompson, M., Mei, S.H.J., Wolfe, D., Champagne, J., Fergusson, D., Stewart, D.J., Sullivan, K.J., Doxtator, E., Lalu, M., English, S.W., et al. (2020). Cell therapy with intravascular administration of mesenchymal stromal cells continues to appear safe: An updated systematic review and meta-analysis.EClinicalmedicine19, 100249.

[6] Golpanian, S., DiFede, D.L., Pujol, M.V., Lowery, M.H., Levis-Dusseau, S., Goldstein, B.J., Schulman, I.H., Longsomboon, B., Wolf, A., Khan, A., et al. (2016). Rationale and design of the allogeneiC human mesenchymal stem cells (hMSC) in patients with aging fRAilTy via intravenoUS delivery (CRATUS) study: A phase I/II, randomized, blinded and placebo controlled trial to evaluate the safety and potential efficacy of allogeneic human mesenchymal stem cell infusion in patients with aging frailty.Oncotarget7, 11899–11912.

[7] Rash, B.G., Ramdas, K.N., Agafonova, N., Naioti, E., McClain-Moss, L., Zainul, Z., Varnado, B., Peterson, K., Brown, M., Leal, T., et al. (2025). Allogeneic mesenchymal stem cell therapy with laromestrocel in mild Alzheimer’s disease: a randomized controlled phase 2a trial.Nat. Med.31, 1257–1266.

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學術合作組織

（*排名不分先后）

轉載須知

【原創文章】BioArtMED原創文章，歡迎個人轉發分享，未經允許禁止轉載，所刊登的所有作品的著作權均為BioArtMED所擁有。BioArtMED保留所有法定權利，違者必究。