Nat Immunol?| 成纖維細(xì)胞與巨噬細(xì)胞的雙向回路調(diào)控皮膚穩(wěn)態(tài)與修復(fù)

撰文 |Sure

皮膚是一個(gè)動(dòng)態(tài)屏障器官，既要維持組織結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，又要在損傷、感染、慢性炎癥或纖維化等情況下快速調(diào)動(dòng)免疫反應(yīng)。成纖維細(xì)胞是皮膚間質(zhì)的核心細(xì)胞類型，負(fù)責(zé)產(chǎn)生與重塑細(xì)胞外基質(zhì)，并為其他細(xì)胞（包括免疫細(xì)胞、血管細(xì)胞、表皮細(xì)胞等）提供結(jié)構(gòu)與信號(hào)微環(huán)境【1-3】。巨噬細(xì)胞則是組織免疫與修復(fù)的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞，參與免疫監(jiān)視、炎癥分辨與組織修復(fù)。以往大量體外研究提示成纖維細(xì)胞與巨噬細(xì)胞之間存在穩(wěn)定互作回路：成纖維細(xì)胞通過旁分泌因子維持巨噬細(xì)胞生存與表型，其中一個(gè)核心因子是集落刺激因子1（colony-stimulating factor 1, CSF1），其受體為CSF1受體（CSF1 receptor, CSF1R），在巨噬細(xì)胞增殖、分化、存活中至關(guān)重要【4-8】。但這些互作是否在皮膚體內(nèi)同樣成立、是否存在雙向反饋（即巨噬細(xì)胞反過來調(diào)控成纖維細(xì)胞狀態(tài)），以及哪些成纖維細(xì)胞亞群承擔(dān)供養(yǎng) 和 維持巨噬細(xì)胞的功能，仍不清楚。

近日， 來自 美國(guó) Genentech 的 Shannon J. Turley 課題組與合作者 在 Nature Immunology 上 發(fā)表了論文 Reciprocal regulation of fibroblastmacrophage equilibrium governs skin integrity 。 本研究聚焦于一類表達(dá)皮膚橋蛋白（dermatopontin, Dpt）的成纖維細(xì)胞。該亞群近期被描述為資源細(xì)胞，在皮膚成纖維細(xì)胞中占比很高，但此前未明確其在巨噬細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中的作用。作者用成纖維細(xì)胞限制性遺傳工具、單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組等體系，系統(tǒng)解析Dpt?成纖維細(xì)胞—CSF1—皮膚巨噬細(xì)胞軸，并進(jìn)一步在創(chuàng)傷修復(fù)與系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis, SSc；又稱硬皮病 scleroderma）中驗(yàn)證其病理 和 生理意義。

由于 Dpt?成纖維細(xì)胞占比極高且可能是資源細(xì)胞， 作者推測(cè) 它們 有可能 構(gòu)成維持皮膚免疫細(xì)胞（尤其巨噬細(xì)胞）的關(guān)鍵間質(zhì)生態(tài)位 。為了驗(yàn)證這個(gè)假設(shè)，作者首先 在穩(wěn)態(tài)皮膚中識(shí)別成纖維細(xì)胞亞群構(gòu)成，明確Dpt?細(xì)胞分布；隨后用遺傳方式選擇性耗竭Dpt?成纖維細(xì)胞，觀察對(duì)皮膚細(xì)胞生態(tài)位尤其是巨噬細(xì)胞的影響。 研究發(fā)現(xiàn)， Dpt?成纖維細(xì)胞并非單一亞群，而是覆蓋多個(gè)空間 和 功能狀態(tài)（真皮與外膜區(qū)等），消融后多個(gè)成纖維細(xì)胞 相似轉(zhuǎn)錄狀態(tài)的局部細(xì)胞區(qū)域 顯著減少，提示其對(duì)周圍間質(zhì)生態(tài)有支撐作用。更關(guān)鍵的是，消融Dpt + 成纖維細(xì)胞后 ， 皮膚CD11 + F4/80 + 巨噬細(xì)胞總量下降 ， CD64? 和 CD11c?兩個(gè)主要巨噬細(xì)胞亞群都下降 。 單細(xì)胞層面也觀察到對(duì)應(yīng)巨噬細(xì)胞 相似細(xì)胞區(qū)域 減少、并伴隨Spp1 + 炎癥髓系細(xì)胞鄰域增加 ， 提示生態(tài)位破壞后炎癥性髓系狀態(tài)相對(duì)上升。這一部分 結(jié)果證實(shí)了作者最初的推測(cè)，即 Dpt?成纖維細(xì)胞對(duì)皮膚巨噬細(xì)胞穩(wěn)態(tài)是必需的生態(tài)位組成。

接下來，作者繼續(xù)探究 Dpt?成纖維細(xì)胞 維持 皮膚巨噬細(xì)胞穩(wěn)態(tài) 的分子機(jī)制。作者 在穩(wěn)態(tài)數(shù)據(jù)中做配體-受體通訊預(yù)測(cè)，從Dpt?成纖維細(xì)胞到兩類巨噬細(xì)胞的通訊中篩選顯著軸，發(fā)現(xiàn)C SF 1–C SF 1 R 是最強(qiáng)信號(hào)之一，且對(duì)CD64?亞群預(yù)測(cè)強(qiáng)度更高。在Dpt?成纖維細(xì)胞敲除Csf1后 ， 皮膚巨噬細(xì)胞總體下降，其中CD64?巨噬細(xì)胞顯著減少，而CD11c?在這個(gè)時(shí)間窗內(nèi)變化不顯著，吻合CellChat預(yù)測(cè)CD64?更依賴CSF1R信號(hào) 的發(fā)現(xiàn) 。組織層面出現(xiàn)真皮 和 外膜區(qū)增厚、透明質(zhì)酸相關(guān)合成酶（Has1/Has2）上調(diào)、糖胺聚糖沉積增加，提示間質(zhì)基質(zhì)被重塑。成纖維細(xì)胞數(shù)量短期未明顯改變，但成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)錄狀態(tài)發(fā)生顯著改變，說明巨噬細(xì)胞生態(tài)位變化會(huì)反向影響成纖維細(xì)胞程序。 在 敲除Csf1 后期， 兩類巨噬細(xì)胞亞群（CD64?與CD11c?）都顯著減少，表現(xiàn)更接近直接消融Dpt?成纖維細(xì)胞的表型 ， 提示長(zhǎng)期缺乏CSF1會(huì)波及更廣的巨噬細(xì)胞庫。 此外， 成纖維細(xì)胞群體數(shù)量出現(xiàn)顯著擴(kuò)增，并持續(xù)上調(diào) 細(xì)胞外基質(zhì)蛋白 與纖維化相關(guān)表達(dá)。 這些結(jié)果表明， Dpt?成纖維細(xì)胞提供CSF1 以 維持皮膚巨噬細(xì)胞 穩(wěn)態(tài)， 巨噬細(xì)胞反過來約束 并 塑造成纖維細(xì)胞的增殖、代謝與 細(xì)胞外基質(zhì) 程序。

文章的最后，作者將這一回路的功能拓展到皮膚疾病中，他們?cè)?皮膚損傷模型中檢驗(yàn)成纖維細(xì)胞來源CSF1缺失導(dǎo)致的巨噬細(xì)胞改變，是否會(huì)引發(fā)可測(cè)量的修復(fù)功能缺陷；再在人類SSc數(shù)據(jù)中檢驗(yàn)該軸是否被激活并與病情相關(guān)。 在創(chuàng)傷修復(fù)中， 敲除成纖維細(xì)胞Csf1的小鼠出現(xiàn)明顯的創(chuàng)面閉合延遲，差異在損傷后第4天開始顯現(xiàn)并持續(xù)到第7天 。 組織學(xué)顯示早期炎癥反應(yīng)不足、再上皮化延遲、肉芽組織組織化不足、創(chuàng)面收縮受限 ， 創(chuàng)面巨噬細(xì)胞顯著減少 。 單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組提示主要變化集中在成纖維細(xì)胞與巨噬細(xì)胞兩類細(xì)胞上 ， 成纖維細(xì)胞 中細(xì)胞外基質(zhì) 組織 、 彈性 、 遷移相關(guān)基因下降 ， 提示基質(zhì)重塑與遷移能力受損，同時(shí)影響促上皮修復(fù)因子（如Inhba、Fgf10等） ； 巨噬細(xì)胞 中 修復(fù)相關(guān)基因（Mrc1、Folr2、Cd163、Retnla等）下降，補(bǔ)體與脂代謝 和 吞噬清除相關(guān)通路下降 。這些轉(zhuǎn)錄結(jié)果 支持成纖維細(xì)胞CSF1維持修復(fù)型巨噬細(xì)胞，而修復(fù)型巨噬細(xì)胞再促進(jìn)有效修復(fù)的功能閉環(huán)。 此外，在 人類SSc中 ， 成纖維細(xì)胞（尤其DPT相關(guān)成纖維細(xì)胞亞群 和 疾病相關(guān)亞群） 中 CSF1表達(dá)上調(diào) ； 成纖維細(xì)胞CSF1表達(dá)與MRC1?CSF1R?巨噬細(xì)胞比例 和 豐度 呈 正相關(guān)，并與疾病嚴(yán)重度相關(guān) 。

總的來說，該 研究發(fā)現(xiàn)皮膚中Dpt?成纖維細(xì)胞通過分泌CSF1維持巨噬細(xì)胞存活，并與巨噬細(xì)胞形成雙向調(diào)控回路，共同維持皮膚免疫和間質(zhì)穩(wěn)態(tài)。該回路對(duì)創(chuàng)傷修復(fù)至關(guān)重要，并在人類系統(tǒng)性硬化癥中被異常激活，提示CSF1–CSF1R信號(hào)軸可能成為新的治療靶點(diǎn)。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41590-026-02434-5

制版人： 十一

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