卞修武院士團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，伊布替尼治腦腫瘤，竟會(huì)誤傷免疫吞噬功能，并提出增效聯(lián)合療法

題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腦惡性腫瘤，因其高侵襲性和治療耐藥性，且腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）高度浸潤(rùn)，是臨床上最難治療的惡性腫瘤之一。

近年來(lái)的研究顯示，伊布替尼（ibrutinib）作為可穿透血腦屏障的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），已被證實(shí)對(duì)高表達(dá)BTK/BMX的腦腫瘤具有抑制作用，但尚不清楚其對(duì)腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的影響。

2026年4月8日，卞修武院士、時(shí)雨教授等人在國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine）上發(fā)表了一篇最新研究論文。

研究顯示，靶向藥物伊布替尼在殺傷腦腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，竟會(huì)意外削弱腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的吞噬功能，而通過(guò)小分子藥物EG-011激活Wiskott-Aldrich綜合征蛋白（WASp），能完美恢復(fù)巨噬細(xì)胞的吞噬功能，大幅增強(qiáng)伊布替尼對(duì)腦腫瘤的治療效果，為腦腫瘤治療提供了全新聯(lián)合策略。

圖源：論文截圖

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)102例人腦腫瘤樣本（6種亞型）單細(xì)胞測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤等均高表達(dá)伊布替尼靶點(diǎn)BTK/BMX，伊布替尼可有效抑制腫瘤生長(zhǎng)、延長(zhǎng)動(dòng)物生存期。

但關(guān)鍵問(wèn)題是，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞同樣高表達(dá)BTK，伊布替尼在靶向腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)抑制腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中BTK活性，直接削弱其吞噬腫瘤細(xì)胞的能力。

從機(jī)制上講，BTK可直接結(jié)合并磷酸化WASp蛋白，調(diào)控巨噬細(xì)胞骨架重構(gòu)與吞噬功能，是巨噬細(xì)胞吞噬功能所必須的，而伊布替尼會(huì)阻斷這一過(guò)程，導(dǎo)致吞噬功能下降。

重要的是，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，EG-011作為WASp蛋白小分子激活劑，能夠恢復(fù)由伊布替尼引起的細(xì)胞骨架紊亂和吞噬功能障礙，恢復(fù)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的清除能力。

在三種小鼠腦腫瘤模型中（膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、肺癌腦轉(zhuǎn)移、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤），伊布替尼聯(lián)合EG-011治療，顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng)，并延長(zhǎng)了小鼠生存期，且未觀察到明顯毒副作用。

聯(lián)合療法協(xié)同抑制腫瘤（圖源：論文截圖）

研究團(tuán)隊(duì)指出，聯(lián)合療法既保留了伊布替尼對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接殺傷作用，又恢復(fù)了巨噬細(xì)胞的吞噬功能，實(shí)現(xiàn)了協(xié)同抗癌的效果。

最后，研究人員還分析了人類臨床樣本，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中磷酸化BTK或磷酸化WASp的高表達(dá)，與吞噬活性增強(qiáng)及更長(zhǎng)的總生存期顯著相關(guān)，提示其可作為潛在的預(yù)后生物標(biāo)志物。

總之，這項(xiàng)研究揭示了TKI藥物在靶向腫瘤的同時(shí)對(duì)TAM吞噬功能造成的意外影響，并提出了一種完美恢復(fù)免疫吞噬功能的聯(lián)合療法，為腦惡性腫瘤的治療開(kāi)辟了全新思路。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aed1155

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